2. Academic Validation
  3. GAPDH Overexpression in the T Cell Lineage Promotes Angioimmunoblastic T Cell Lymphoma through an NF-κB-Dependent Mechanism

GAPDH Overexpression in the T Cell Lineage Promotes Angioimmunoblastic T Cell Lymphoma through an NF-κB-Dependent Mechanism

  • Cancer Cell. 2019 Sep 16;36(3):268-287.e10. doi: 10.1016/j.ccell.2019.07.008.
Laura Mondragón 1,  Rana Mhaidly 1,  Gian Marco De Donatis 1,  Marie Tosolini 2,  Pascal Dao 3,  Anthony R Martin 3,  Caroline Pons 1,  Johanna Chiche 1,  Marie Jacquin 1,  Véronique Imbert 1,  Emma Proïcs 1,  Laurent Boyer 1,  Anne Doye 1,  Frédéric Luciano 1,  Jaap G Neels 1,  Frédéric Coutant 4,  Nicole Fabien 5,  Laura Sormani 1,  Camila Rubio-Patiño 1,  Jozef P Bossowski 1,  Florian Muller 1,  Sandrine Marchetti 1,  Elodie Villa 1,  Jean-François Peyron 1,  Philippe Gaulard 6,  François Lemonnier 7,  Vahid Asnafi 8,  Laurent Genestier 9,  Rachid Benhida 3,  Jean-Jacques Fournié 10,  Thierry Passeron 11,  Jean-Ehrland Ricci 12,  Els Verhoeyen 13
Affiliations

Affiliations

  • 1 Université Côte d'Azur, INSERM, C3M, 06204 Nice, France.
  • 2 Pôle Technologique du CRCT - Plateau Bioinformatique INSERM-UMR 1037, Toulouse, France.
  • 3 Institut de Chimie de Nice UMR UNS-CNRS 7272, Université Nice Sophia Antipolis, Parc Valrose, 06108 Nice, France.
  • 4 Immunology Department, Lyon-Sud Hospital, Hospices Civils de Lyon, Pierre-Bénite, France; Immunogenomics and Inflammation Research Unit EA 4130, University of Lyon, Edouard Herriot Hospital, Lyon, France.
  • 5 Immunology Department, Lyon-Sud Hospital, Hospices Civils de Lyon, Pierre-Bénite, France.
  • 6 Université Paris-Est Créteil, Institut Mondor de Recherche Biomédicale, INSERM U955, Créteil, France; Département de Pathologie, Hôpitaux Universitaires Henri Mondor, Assistance publique des Hôpitaux de Paris, Créteil, France.
  • 7 Université Paris-Est Créteil, Institut Mondor de Recherche Biomédicale, INSERM U955, Créteil, France; Unité hémopathies lymphoïdes, Hôpitaux Universitaires Henri Mondor, Assistance publique des Hôpitaux de Paris, Créteil, France.
  • 8 Université Paris 5, Institut Necker-Enfants Malades (INEM), Institut National de Recherche Médicale (INSERM) U1151, and Laboratory of Onco-Hematology, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP), Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France.
  • 9 CRCL, INSERM U1052-CNRS UMR5286, Centre Léon Bérard, Faculté de Médecine Lyon Sud, Université Claude Bernard Lyon I, 69921 Oullins Cedex, France.
  • 10 CRCT, INSERM U1037 - Université Paul Sabatier - CNRS ERL5294, Université de Toulouse, Laboratoire d'Excellence TOUCAN, Programme Hospitalo-Universitaire en Cancérologie CAPTOR, Toulouse, France; IUCT, 31037 Toulouse, France.
  • 11 Université Côte d'Azur, INSERM, C3M, 06204 Nice, France; Université Côte d'Azur, Centre Hospitalier Universitaire de Nice, Department of Dermatology, 06204 Nice, France.
  • 12 Université Côte d'Azur, INSERM, C3M, 06204 Nice, France. Electronic address: ricci@unice.fr.
  • 13 Université Côte d'Azur, INSERM, C3M, 06204 Nice, France; CIRI, Université de Lyon, INSERM U1111, ENS de Lyon, Université Lyon 1, CNRS, UMR 5308, 69007 Lyon, France. Electronic address: els.verhoeyen@unice.fr.
PMID: 31447347 DOI: 10.1016/j.ccell.2019.07.008
Abstract

GAPDH is emerging as a key player in T cell development and function. To investigate the role of GAPDH in T cells, we generated a transgenic mouse model overexpressing GAPDH in the T cell lineage. Aged mice developed a peripheral Tfh-like lymphoma that recapitulated key molecular, pathological, and immunophenotypic features of human angioimmunoblastic T cell lymphoma (AITL). GAPDH induced non-canonical NF-κB pathway activation in mouse T cells, which was strongly activated in human AITL. We developed a NIK inhibitor to reveal that targeting the NF-κB pathway prolonged AITL-bearing mouse survival alone and in combination with anti-PD-1. These findings suggest the therapeutic potential of targeting NF-κB signaling in AITL and provide a model for future AITL therapeutic investigations.

Keywords

NF-κB pathway; NF-κB-inducing kinase; PD1; T follicular helper cells; angioimmunoblastic T cell lymphoma; anti-PD1 immunotherapy; germinal center B cells; glyceraldehyde-3-phosphate-dehydrogenase; glycolytic enzyme; preclinical mouse model for AITL.

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