科研助攻 | 老生常谈 — 表观遗传学那些事儿

经典遗传学认为遗传是由 DNA 序列决定的，父母将他们的基因直接传递给子女。然而，即使在所谓的同卵双胞胎中 — 携带相同的等位基因，一些遗传性状在表现上也有差异，这正是表观遗传学领域所要解答的问题。

“表观遗传学”这一术语在 20 世纪 40 年代就由 Conrad Waddington 提出^[1]，表观遗传学认为即使基因序列不变，通过改变染色质的结构与活性可以改变基因的表达与功能，并最终产生“可遗传”的个体表型的改变。

图 1. 表观遗传中的药物靶点及正处于临床期/已上市的药物^[2]。  

作为生命现象中一种普遍存在的基因表达调控方式，表观遗传蛋白描绘了表观遗传空间的多样性和调节基因表达的复杂性。根据功能，这些表观遗传参与者可被归类为写入者、读取者和擦除者^[3]。

DNA 甲基化是指在 DNA 甲基转移酶 (DNA methyltransferase，DNMT) 的催化作用下，在 DNA 序列特定的胞嘧啶碱基上增加甲基基团的过程。

根据修饰位点不同，DNA 甲基化修饰可分为 5-甲基胞嘧啶 (5 mC)、N6-甲基腺嘌呤 (6 mA) 和 4-甲基胞嘧啶 (4 mC)^[4]。其中，胞嘧啶 (C) 的 C-5 位是甲基化是目前研究的最多的 DNA 甲基化修饰位点。甲基基团通过阻止附着在 DNA 上的蛋白质“读取”基因而发挥基因沉默的作用，而去甲基化则可以使得原本被沉默的基因重新获得表达。由于 DNA 甲基化是可逆的，DNMT 被视为药物开发的重要表观遗传靶点。DNMT 家族中包含五个成员：DNMT1、DNMT2、DNMT3A、DNMT3B 和 DNMT3L^[5]。

图 2. 组蛋白的结构示意图^[7]。 

非编码 RNA (non-coding RNA, ncRNA) 是由基因组转录而成的不编码蛋白质的RNA分子。它们不仅在转录和转录后水平上发挥作用，而且在表观遗传调控中也扮演着重要角色。非编码RNA可以通过与mRNA结合导致其降解或阻止翻译。根据长度、形状和位置，非编码 RNA (ncRNA) 被分为不同的类别。其中，microRNA (miRNA)、长 ncRNA (lncRNA)、环状 RNA (circRNA) 和 PIWI 相互作用 RNA (piRNA) 是在癌症中具有不同功能的四种主要 ncRNA 类型^[8]。

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[1] C.H. Waddington. The epigenotype. Endeavour, 1 (1942), pp. 18-20.

[2] Mabe NW, et al. Pharmacological targeting of the cancer epigenome. Nat Cancer. 2024 Jun;5(6):844-865.

[3] Biswas S, et al. Epigenetic tools (The Writers, The Readers and The Erasers) and their implications in cancer therapy. Eur J Pharmacol. 2018 Oct 15;837:8-24. 

[4] Liu P, et al. Emerging role of different DNA methyltransferases in the pathogenesis of cancer. Front Pharmacol. 2022;13:958146.

[5] Gujar H, et al. The Roles of Human DNA Methyltransferases and Their Isoforms in Shaping the Epigenome. Genes 2019, 10, 172. 

[6] Lawrence M, Daujat S, Schneider R. Lateral Thinking: How Histone Modifications Regulate Gene Expression. Trends Genet. 2016;32(1):42-56. 

[7] Biswas S, Rao CM. Epigenetics in cancer: Fundamentals and Beyond. Pharmacol Ther. 2017;173:118-134.

[8] Yan H, et al. Non-coding RNA in cancer. Essays Biochem. 2021 Oct 27;65(4):625-639. doi: 10.1042/EBC20200032.