都是肿瘤模型，凭什么说肿瘤类器官是“试药替身”？

干细胞培养的进步催生了强大的类器官技术，用于生成体外三维组织，这些组织已被证明更准确地概括了原发肿瘤的结构、特定功能、分子特征、基因组变化、表达图谱和肿瘤微环境。体外类肿瘤 (Tumoroids) 是发现潜在治疗靶点和鉴定新化合物过程的重要组成部分。

图 1. 肿瘤类器官概括了患者特异性肿瘤异质性的典型特征^[1]

图 2. 2D 细胞模型、PDXs、患者来源的肿瘤类器官 (PDOs) 的比较^[2]

2D 细胞：因易于增殖、维护成本低、易于进行功能测试而被广泛使用。但从根本上说，它们不能准确的代表体内肿瘤。其主要限制在于无法准确复制体内癌细胞的表型和遗传学特征。更重要的是，它们无法准确概括癌症的复杂性和动态性，尤其是耐药机制 (这仍然是癌症患者治愈的主要限制因素)。

患者来源的异种移植 (PDXs)：能够概括人类肿瘤的生物学特征，但使用起来耗时且昂贵，此外，PDX 还表现出小鼠特异性肿瘤进化的能力，并且引发了关于使用动物模型进行实验的各种伦理问题。PDX 不适合高通量药物筛选 (HTS)，主要用于实验室研究。

肿瘤类器官：与 PDX 相比，肿瘤类器官成本更低、并具有较高效率，能够模拟正常组织及不同阶段的癌变过程的组织，既反映了真实世界患者癌症的生理特征，又能应用高通量药物筛选。此外，体外基因修饰比体内更容易: 例如通过 CRISPR/Cas9 技术对肿瘤抑制因子 Trp53 和 Stag2 进行基因敲除的基因操作类器官。

类器官与肿瘤微环境：最初，肿瘤类器官因无法再现 TME 使肿瘤类器官被打上“不完美”标签，但随着类器官技术的发展，肿瘤类器官再度升级：将类器官植入高度血管化的组织或者通过基因编辑或结合混合细胞共培养 (使用微流体平台) 来实现肿瘤血管化建模。通过肿瘤类器官细胞和免疫细胞的共培养实现肿瘤-免疫相互作用的建模，可以更好地模拟肿瘤中的免疫系统功能。

已经有很多不同癌症患者来源的样本建立的类器官模型，如结肠、食管、胃、大脑、前列腺、胰腺、肝脏、乳腺癌等类器官。

图 3. PDOs 建立的主要步骤和主要应用^[1]

(A) 包含癌细胞、成体干细胞、多能干细胞或肿瘤干细胞的人类癌症组织，首先通过机械和化学方法分解成非常小的碎片、细胞簇或单细胞，并在适当的 3D 条件下在具有 ECM 成分的水凝胶中培养。(B) 肿瘤类器官能模仿原发组织组织病理学特征、遗传图谱、突变情况，甚至对治疗的反应，并且可以建立肿瘤类器官生物库。

PDOs 可用于研究耐药性、代谢、分化和癌症基因功能，近年来，多种不同组织的 PDOs 模型已经被用于药物发现探索候选治疗药物的细胞毒性和实现个性化的癌症治疗，Zilong Zhou 等人总结类器官培养平台在药物筛选中的应用，见表 1。

此外，类器官用于癌症药筛的临床相关性和预测有效性在多篇研究中都已经得到了较为充分的证实，并且基于 PDOs 模型的临床试验集中在发病率和死亡率较高的肿瘤，如结直肠癌、肺癌、胶质瘤、乳腺癌、肝癌和胰腺癌。Vlachogiannis G 团队在 Science 发表了 PDOs 模型对转移性胃肠癌的药敏测试结果，他们从 71 例晚期结直肠癌患者中提取出癌细胞样本建立 PDOs，测试了 55 种抗癌药物，研究结果显示，这些 PDOs 在预测患者对靶向药物或化疗的反应方面达到 100% 的敏感性，93% 的特异性，88% 的阳性预测率和 100% 的阴性预测率，展现了极高的临床相关性。

类器官培养基中需要一些生长因子和抑制剂，培养基中生长因子和抑制剂的不同组合有助于在类器官中产生不同的成分谱系。

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