2. Academic Validation
  3. Synthesis and mechanistic evaluation of novel N'-benzylidene-carbohydrazide-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives as non-anionic antiplatelet agents

Synthesis and mechanistic evaluation of novel N'-benzylidene-carbohydrazide-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives as non-anionic antiplatelet agents

  • Eur J Med Chem. 2017 Jul 28:135:213-229. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.04.023.
André L Lourenço 1,  Raquel R S Salvador 2,  Leonardo A Silva 3,  Max S Saito 4,  Juliana F R Mello 5,  Lúcio M Cabral 5,  Carlos R Rodrigues 5,  Maria A F Vera 6,  Estela M F Muri 6,  Alessandra M T de Souza 2,  Charles S Craik 7,  Luiza R S Dias 8,  Helena C Castro 9,  Plínio C Sathler 10
Affiliations

Affiliations

  • 1 Programa de Pós-Graduação em Patologia - Hospital Universitário Antônio Pedro, Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brazil; Department of Pharmaceutical Chemistry, University of California, San Francisco, CA, USA.
  • 2 Programa de Pós-Graduação em Ciências Aplicadas a Produtos para Saúde (PPG-CAPS) - Faculdade de Farmácia, Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brazil.
  • 3 Programa de Pós-Graduação em Ciências e Biotecnologia (PPBI) - Instituto de Biologia, Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brazil.
  • 4 Programa de Pós-Graduação em Patologia - Hospital Universitário Antônio Pedro, Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brazil.
  • 5 Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas (PPGCF) - Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
  • 6 Laboratório de Química Medicinal (LQMed) - Faculdade de Farmácia, Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brazil.
  • 7 Department of Pharmaceutical Chemistry, University of California, San Francisco, CA, USA.
  • 8 Programa de Pós-Graduação em Ciências Aplicadas a Produtos para Saúde (PPG-CAPS) - Faculdade de Farmácia, Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brazil; Laboratório de Química Medicinal (LQMed) - Faculdade de Farmácia, Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brazil. Electronic address: lrsdias@yahoo.com.br.
  • 9 Programa de Pós-Graduação em Patologia - Hospital Universitário Antônio Pedro, Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Ciências e Biotecnologia (PPBI) - Instituto de Biologia, Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brazil. Electronic address: hcastrorangel@yahoo.com.br.
  • 10 Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas (PPGCF) - Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, RJ, Brazil. Electronic address: plinio@pharma.ufrj.br.
PMID: 28453995 DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.04.023
Abstract

Cardiovascular diseases (CVDs) account for over 17 million deaths globally each year, with atherosclerosis as the underlying cause of most CVDs. Herein we describe the synthesis and in vitro mechanistic evaluation of novel N'-benzylidene-carbohydrazide-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines (3-22) designed as non-anionic antiplatelet agents and presenting a 30-fold increase in potency compared to aspirin. The mechanism underlying their antiplatelet activity was elucidated by eliminating potential targets through a series of in vitro assays including light transmission aggregometry, clot retraction, and quantitative ELISA, further identifying the reduction in biosynthesis of thromboxane B2 as their main mechanism of action. The intrinsic fluorescence of the compounds permits their binding to platelet membranes to be readily monitored. In silico structure-activity relationship, molecular docking and dynamics studies support the biological profile of the series revealing the molecular basis of their activity and their potential as future molecular therapeutic agents.

Keywords

Antiplatelet agents; Cardiovascular diseases; Drug design; Pyrazolopyridines; Thrombosis.

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