2. Academic Validation
  3. Design, synthesis, and evaluation of new 2-(quinoline-4-yloxy)acetamide-based antituberculosis agents

Design, synthesis, and evaluation of new 2-(quinoline-4-yloxy)acetamide-based antituberculosis agents

  • Eur J Med Chem. 2020 Apr 15;192:112179. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112179.
Ana Flávia Borsoi 1,  Josiane Delgado Paz 2,  Bruno Lopes Abbadi 3,  Fernanda Souza Macchi 2,  Nathalia Sperotto 1,  Kenia Pissinate 3,  Raoní S Rambo 3,  Alessandro Silva Ramos 3,  Diana Machado 4,  Miguel Viveiros 4,  Cristiano Valim Bizarro 2,  Luiz Augusto Basso 5,  Pablo Machado 6
Affiliations

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  • 1 Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.
  • 2 Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.
  • 3 Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.
  • 4 Global Health and Tropical Medicine, GHTM, Instituto de Higiene e Medicina Tropical, IHMT, Universidade NOVA de Lisboa, UNL, Lisbon, Portugal.
  • 5 Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil. Electronic address: luiz.basso@pucrs.br.
  • 6 Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90616-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil. Electronic address: pablo.machado@pucrs.br.
PMID: 32113048 DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112179
Abstract

Using a classical molecular simplification approach, a series of 36 quinolines were synthesized and evaluated as in vitro inhibitors of Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) growth. Structure-activity relationship (SAR) studies leaded to potent antitubercular agents, with minimum inhibitory concentration (MIC) values as low as 0.3 μM against M. tuberculosis H37Rv reference strain. Furthermore, the lead compounds were active against multidrug-resistant strains, without cross-resistance with some first- and second-line drugs. Testing the molecules against a spontaneous mutant strain containing a single mutation in the qcrB gene (T313A) indicated that the synthesized quinolines targeted the cytochrome bc1 complex. In addition, leading compounds were devoid of apparent toxicity to HepG2 and Vero cells and showed moderate elimination rates in human liver S9 fractions. Finally, the selected structures inhibited M. tuberculosis growth in a macrophage model of tuberculosis Infection. Taken together, these data indicate that this class of compounds may furnish candidates for the future development of antituberculosis drugs.

Keywords

Cytochrome bc(1) complex; Intracellular activity; Molecular simplification; Multidrug-resistant strains; Mycobacterium tuberculosis; SAR.

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