2. Signaling Pathways
  3. Apoptosis
  4. MDM-2/p53

MDM-2/p53 

p53 肿瘤抑制因子是响应多种细胞损伤而导致生长停滞、衰老和凋亡的主要介质。p53 是一种短寿命蛋白质，在正常细胞中维持在较低水平，通常无法检测到。在压力条件下，p53 蛋白在细胞中积累，以四聚体形式与 p53 反应元件结合并诱导各种基因的转录。

MDM-2 由 p53 转录激活，而 MDM-2 反过来以多种方式抑制 p53 活性。MDM-2 与 p53 转录激活域结合，从而抑制 p53 介导的转录激活。MDM-2 还包含类似于各种病毒蛋白的核输出信号的信号序列，在与 p53 结合后，它会诱导其核输出。由于 p53 是一种转录因子，它需要位于细胞核中才能接触 DNA； MDM-2 将其转运至细胞质可防止这种情况发生。最后，MDM-2 是一种泛素连接酶，因此能够靶向 p53 并由蛋白酶体降解。

在许多肿瘤中，p53 因负调节因子 MDM2 和 MDM4 的过度表达或 MDM2 抑制剂 ARF 的活性丧失而失活。这些肿瘤中的该通路可以通过抑制 MDM2 和/或 MDM4 与 p53 相互作用的小分子重新激活。此类分子目前正在临床试验中。

The p53 tumor suppressor is a principal mediator of growth arrest, senescence, and apoptosis in response to a broad array of cellular damage. p53 is a short-lived protein that is maintained at low, often undetectable, levels in normal cells. Under stress conditions, the p53 protein accumulates in the cell, binds in its tetrameric form to p53-response elements and induces the transcription of various genes.

MDM-2 is transcriptionally activated by p53 and MDM-2, in turn, inhibits p53 activity in several ways. MDM-2 binds to the p53 transactivation domain and thereby inhibits p53-mediated transactivation. MDM-2 also contains a signal sequence that is similar to the nuclear export signal of various viral proteins and, after binding to p53, it induces its nuclear export. As p53 is a transcription factor, it needs to be in the nucleus to be able to access the DNA; its transport to the cytoplasm by MDM-2 prevents this. Finally, MDM-2 is a ubiquitin ligase, so is able to target p53 for degradation by the proteasome.

In many tumors p53 is inactivated by the overexpression of the negative regulators MDM2 and MDM4 or by the loss of activity of the MDM2 inhibitor ARF. The pathway can be reactivated in these tumors by small molecules that inhibit the interaction of MDM2 and/or MDM4 with p53. Such molecules are now in clinical trials.

Cat. No. Product Name Effect Purity Chemical Structure
  • HY-168623
    EGFR-IN-134 Activator
    EGFR-IN-134 (compound 3f) 是一种三唑并 [3,4-a] 异喹啉衍生物，是一种有效的 EGFR 抑制剂，IC50 为 0.023 µM。EGFR-IN-134 可诱导细胞凋亡和坏死。EGFR-IN-134 诱导细胞周期 G2/M 和 pre-G1 期停滞，下调抗凋亡蛋白 Bcl2 并上调促凋亡蛋白：p53、Bax 和 caspases 3、8 和 9。EGFR-IN-134 具有抗增殖和抗癌活性。
    EGFR-IN-134
  • HY-151172
    MDM2-p53-IN-15 Inhibitor
    MDM2-p53-IN-15 是 MDM2-p53 的抑制剂，其 IC50 值为 26.1 nM。MDM2-p53-IN-15 抑制多种癌细胞的增值并诱导细胞凋亡。MDM2-p53-IN-15 可用于癌症的研究。
    MDM2-p53-IN-15
  • HY-144791
    Bcl-2-IN-6 p53 Activator
    Bcl-2-IN-6 (化合物 10) 是一种有效的 Bcl-2 (b 细胞淋巴瘤 -2) 抑制剂。Bcl-2-IN-7 下调 Bcl-2 的表达，增加 p53、Bax、caspase-7 mRNA 的表达。Bcl-2-IN-7 诱导乳腺癌 MCF-7 细胞周期阻滞和凋亡。Bcl-2-IN-7 对 MCF-7、LoVo、HepG2 和 A549 细胞均表现出良好的抗肿瘤活性，其 IC50 分别为 20.91、22.30、42.29和48.00 μM。
    Bcl-2-IN-6
  • HY-159175
    XM-U-14 Inducer
    XM-U-14 是一种选择性 PROTAC USP7 降解剂 (诱导 RS4;11 细胞系中的 USP7 降解的 DC50: 0.74 nM)。XM-U-14 上调 p53 和 p21 的水平。XM-U-14 还显著抑制急性淋巴细胞白血病 (ALL) 细胞生长 (IC50: RS4;11 细胞和 Reh 细胞分别为 0.5 nM 和 8.3 nM)。XM-U-14 诱导细胞凋亡 (Apoptosis) 和周期停滞。XM-U-14 抑制肿瘤生长。 (蓝色: VHL 配体 (HY-159465); 黑色: 连接子 (HY-W539783)；粉色: USP7 抑制剂 (HY-159464))。
    XM-U-14
  • HY-146095
    p53 Activator 2 p53 Activator
    p53 Activator 2 (compound 10ah) 嵌入 DNA 并导致显着的 DNA 双链断裂。p53 Activator 2 增加 p53、p-p53、CDK4、p21 的表达，导致细胞周期停滞在 G2/M 期。p53 Activator 2 诱导细胞凋亡并显着下调抗凋亡蛋白 Bcl-2、Bcl-xL 和 cyclin B1。p53 Activator 2 对 MGC-803 细胞具有抗增殖活性，IC50 为 1.73 µM。p53 Activator 2 对 MGC-803 异种移植肿瘤模型显示出有效的抗癌作用。
    p53 Activator 2
  • HY-151171
    MDM2/4-p53-IN-3 Inhibitor
    MDM2/4-p53-IN-3 是一种 MDM2/4-p53 蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 抑制剂 (IC50s: 18.5 nM, MDM2-p53; 14.8 nM, MDM4-p53)。MDM2/4-p53-IN-3 可用于癌症研究，如结肠癌。
    MDM2/4-p53-IN-3
  • HY-108640
    HLI373 MDM2 Inhibitor
    HLI373 是一种有效的 Hdm2 抑制剂。HLI373 抑制 Hdm2 泛素连接酶活性。HLI373 可有效诱导肿瘤细胞 (对 DNA 破坏剂敏感的) 凋亡 (apoptosis)。具有抗疟疾 (antimalarial) 活性。
    HLI373
  • HY-N0331R
    Ziyuglycoside I (Standard)

    地榆皂苷I (Standard)

    		p53 Activator
    Ziyuglycoside I (Standard) 是 Ziyuglycoside I 的分析标准品。本产品用于研究及分析应用。Ziyuglycoside I 从 S. officinalis 根中分离，具有抗皱活性，并增加 I 型胶原蛋白的表达。 Ziyuglycoside I 可用作化妆品的有效成分。Ziyuglycoside I 引发 p53 介导的细胞周期阻滞和凋亡 (apoptosis)，可用于三阴乳腺癌的相关研究。
    Ziyuglycoside I (Standard)
  • HY-146038
    Antitumor agent-55 p53 Activator
    Antitumor agent-55 (compound 5q) 是一种有效的抗肿瘤剂。Antitumor agent-55 有效抑制PC3，其 IC50 为 0.91 μM。Antitumor agent-55 能有效抑制 PC3 的菌落形成，抑制细胞迁移。Antitumor agent-55 诱导PC3 G1/S期阻滞和凋亡 (apoptosis)。
    Antitumor agent-55
  • HY-P10780
    RFRP-3 (mouse) Activator
    RFRP-3 (mouse) 是禽类促性腺激素抑制激素 (GnIH) 的功能同源物，与 GPR147 结合。RFRP-3 (mouse) 通过抑制 FSHR 和 参与类固醇生成的关键酶 (P450scc、3β-HSD、StAR) 来减少Progesterone 的合成。RFRP-3 (mouse) 诱导细胞凋亡 (Apoptosis) (p53 增加)。RFRP-3 (mouse) 还能抑制 ERK 信号通路。RFRP-3 可用于卵泡发育研究。
    RFRP-3 (mouse)
  • HY-145907
    p53-HDM2-IN-1 Inhibitor
    p53-HDM2-IN-1 是一种有效的 p53-HDM2 蛋白-蛋白相互作用抑制剂，IC50 值为 0.103 μM。p53-HDM2-IN-1 可用于癌症研究。
    p53-HDM2-IN-1
  • HY-144105
    NSC405640 Inhibitor ≥98.0%
    NSC405640 是 MDM2-p53 相互作用的有效抑制剂。NSC405640 挽救结构性 p53 突变。NSC405640 选择性抑制野生型 p53 细胞系的生长。
    NSC405640
  • HY-123544
    RDR03871 MDM2 Inhibitor
    RDR03871 (compound 2) 是一种有效的双重 MDM2/MDM4 抑制剂，对于 MDM2-p53 和 MDM4-p53 的 IC50 值分别为 35.4 nM 和 10.4 nM。
    RDR03871
  • HY-117652
    Lobetyol p53 Activator
    Lobetyol 是一种天然化合物，可从 Lobelia chinensis 中分离得到。 Lobetyol 在 MKN45 细胞中诱导细胞凋亡 (apoptosis) 和细胞周期停滞。 Lobetyol 具有抗病毒、抗炎和抗肿瘤活性。
    Lobetyol
  • HY-158684
    YX-02-030 Degrader
    YX-02-030M 是一种 PROTAC MDM2 降解剂。YX-02-030M 抑制 MDM2-p53 结合和 VHL-HIF1α 结合，IC50 分别为 63 nM 和 1.35 μM。YX-02-030M 结合 MDM2 并募集 VHL E3 泛素连接酶以启动 MDM2 降解，并有效杀死 p53 突变体或缺失的三阴性乳腺癌 (TNBC) 细胞。（蓝色：VHL 配体；黑色：连接子；粉色：MDM2 抑制剂）
    YX-02-030
  • HY-126849
    3-Morpholinosydnonimine

    林西多明

    		Activator
    3-Morpholinosydnonimine (SIN-1) 是一种自发的 ROS/RNS 发生器和过氧亚硝酸盐供体。3-Morpholinosydnonimine 可诱导氧化应激导致的软骨细胞凋亡 (apoptosis) 和坏死 (necrosis)。3-Morpholinosydnonimine 通过抑制膜联蛋白 A2 的表达，抑制血管平滑肌细胞迁移、增殖及新内膜形成。此外，低剂量的 3-Morpholinosydnonimine 对 Zn2+ 处理的神经细胞具有保护作用。
    3-Morpholinosydnonimine
  • HY-P4157A
    FOXO4-DRI acetate Inhibitor
    FOXO4-DRI acetate 是一种细胞渗透性肽拮抗剂，可阻断 FOXO4 和 p53 的相互作用。FOXO4-DRI acetate 是一种抗衰老多肽，可诱导衰老细胞凋亡 (apoptosis)。
    FOXO4-DRI acetate
  • HY-103640R
    Amifostine thiol (dihydrochloride) (Standard)

    氨磷汀杂质2 (Standard)

    		p53 Activator
    Amifostine thiol (dihydrochloride) (Standard) 是 Amifostine thiol (dihydrochloride) 的分析标准品。本产品用于研究及分析应用。Amifostine thiol (WR-1065) dihydrochloride 可以保护正常组织免受某些癌症活性分子的毒性作用，并通过 JNK 依赖性信号通路激活 p53。
    Amifostine thiol (dihydrochloride) (Standard)
  • HY-125858B
    (S,R,S)-MI-1061 Control
    (S,R,S)-MI-1061 是MI-1061(HY-125858) 的异构体。(S,R,S)-MI-1061 可以用来合成Antibody-Drug Conjugates (ADCs)。MI-1061 是一种有效的，口服可生物利用的，化学稳定性的 MDM2 (MDM2-p53 互作) 抑制剂 (IC50=4.4 nM; Ki=0.16 nM)。MI-1061 激活小鼠 SJSA-1 异种移植瘤组织中 p53 并诱导凋亡，具有抗肿瘤活性。
    (S,R,S)-MI-1061
  • HY-W011434R
    Triglycidyl isocyanurate (Standard) p53 Activator
    Triglycidyl isocyanurate (Standard)是 Triglycidyl isocyanurate 的分析标准品。本产品用于研究及分析应用。Triglycidyl isocyanurate (TGIC; Teroxirone) 是一种具有抗血管生成和抗肿瘤活性的三氮烯三环氧化合物。Triglycidyl isocyanurate 通过 p53 的激活抑制非小细胞肺癌细胞的生长。Triglycidyl isocyanurate 诱导细胞凋亡 (apoptosis)。Triglycidyl isocyanurate 可用于癌症研究。
    Triglycidyl isocyanurate (Standard)
目录号 产品名 / 同用名 应用 反应物种
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p53 is at the centre of biological interactions that translates stress signals into cell cycle arrest or apoptosis. Upstream signaling to p53 increases its level and activates its function as a transcription factor in response to a wide variety of stresses, whereas downstream components execute the appropriate cellular response. 

 

Cell Stress: p53 induction by acute DNA damage begins when DNA double-strand breaks trigger activation of ATM, a kinase that phosphorylates the CHK2 kinase, or when stalled or collapsed DNA replication forks recruit ATR, which phosphorylates CHK1. p53 is a substrate for both the ATM and ATR kinases, as well as for CHK1 and CHK2, which coordinately phosphorylate p53 to promote its stabilization. These phosphorylation events are important for p53 stabilization, as some of the modifications disrupt the interaction between p53 and its negative regulators MDM2 and MDM4. MDM2 and MDM4 bind to the transcriptional activation domains of p53, thereby inhibiting p53 transactivation function, and MDM2 has additional activity as an E3 ubiquitin ligase that causes proteasome-mediated degradation of p53. Phosphorylation also allows the interaction of p53 with transcriptional cofactors, which is ultimately important for activation of target genes and for responses such as cell cycle arrest, DNA repair, apoptosis and senescence. Non-receptor tyrosine kinase c-Abl can also be activated by DNA damage. Then the JNK/p38 is activated and leads to p53 activation[1][2]. 

 

Oncogenic signaling: The response to oncogene activation depends on the binding of ARF to MDM2. ARF is normally expressed at low levels in cells. Inappropriately increased E2F or Myc signals, stemming from oncogene activation, leads to the increased expression of ARF, which inhibits MDM2 by blocking its E3 ubiquitin ligase activity, uncoupling the p53-MDM2 interaction, thereby segregating it from nucleoplasmic p53[3].

 

The PI3K-Akt pathway activates MDM2 and increases the ubiquitination of p53. 

 

Reference:
[1]. Chène P, et al. Inhibiting the p53-MDM2 interaction: an important target for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2003 Feb;3(2):102-9.
[2]. Brown CJ, et al. Awakening guardian angels: drugging the p53 pathway. Nat Rev Cancer. 2009 Dec;9(12):862-73. 
[3]. Polager S, et al. p53 and E2f: partners in life and death. Nat Rev Cancer. 2009 Oct;9(10):738-48. doi: 10.1038/nrc2718.

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