PLX5622 

PLX5622 is a highly selective brain penetrant and orally active CSF1R inhibitor (IC₅₀=0.016 μM; K_i=5.9 nM). PLX5622 allows for extended and specific microglial cells elimination, preceding and during pathology development. PLX5622 demonstrates desirable PK properties in varies animals^[1][2].

IC50: 0.016 µM (CSF1R); Ki: 5.9 nM (CSF1R)^[1][2]

PLX5622（1-20 μM；3 天）可有效消除小脑切片中的小胶质细胞，而不会影响少突胶质细胞或星形胶质细胞。PLX5622（4 μM；3 天）可使 NG2+ 或 PDGFRα+ 细胞减少 30-40%，在 20 μM 时则增加至 90-95%。尽管小胶质细胞大量（~95%）消除，但暴露于 1 μM 或 2 μM PLX5622 的切片中未观察到 NG2+ 或 PDGFRα+ OPC 的减少^[3]。

MCE has not independently confirmed the accuracy of these methods. They are for reference only.

PLX5622 临床前研究中的药效学
PLX5622（1200 ppm；进食；连续 3 周或 3 天；成年 C57/Bl6 野生型小鼠）在治疗 3 天后导致约 80% 的小胶质细胞丢失，在治疗 3 周后导致 99% 的小胶质细胞丢失。PLX5622（3 个月大的成年 C57/Bl6 野生型小鼠；进食 3 周）可减少皮质、纹状体、小脑和海马中的小胶质细胞^[4]。
PLX5622（50 mg/kg；腹膜内注射；每天一次（新生大鼠）或两次（成年大鼠）；总共 14 天）在治疗 3 天内可使小胶质细胞减少 80-90%，到 7 天内增加到 > 90%。经过 14 天的 PLX5622 治疗后，新生儿和成年人的小胶质细胞均减少 > 96%，同时保持基线星形胶质细胞数量。（0.01 M PBS 中悬浮 5% DMSO和 20% Kolliphor RH40 的 0.65% PLX5622 的单次每日注射足以消除新生儿小胶质细胞，成人小胶质细胞减少需要每天注射两次）^[5]。
PLX5622（以 1200 mg/kg 的剂量配制在 AIN-76A 标准食物中；持续 28 天）可导致 14 个月大的 5xfAD 小鼠整个中枢神经系统中的小胶质细胞减少^[6]。

PLX5622 在临床前物种中的药代动力学^[1]

PLX5622 管饲给药混悬液的制备^[1]
PLX5622 溶于 DMSO，浓度为最终剂量溶液的 20 倍。化合物原液避光保存。每周制作新鲜原液。
稀释剂的成分通常提前一天或更长时间制备，因为它们需要时间才能完全溶解：a) 2% 羟丙基甲基纤维素 (HPMC)：将 2.0 g 粉末加入 100 mL 去离子水中；b) 25% 聚山梨醇酯 80 (PS80)：将 25 g 粉末加入 100 mL 去离子水中。要制备 100 mL 稀释剂，请将 25 mL 2% HPMC 原液（最终浓度为 0.5%）和 4 mL 25% PS80 原液（最终浓度为 1%）加入 71 mL 去离子水中，最终浓度为 100 mL。与化合物混合后的最终组成为：0.5% HPMC、1% PS80、5% DMSO。
在每个给药日，将化合物原液稀释 20 倍，具体方法如下：将 19 倍体积的稀释剂倒入试管中，然后加入 1 倍体积的 20x 化合物/DMSO 原液。盖上盖子，倒置试管，将试管内容物混合，然后放入超声波水浴中，制成均匀的悬浮液。

PLX5622 管饲给药混悬液的制备^[1]
PLX5622 溶于 DMSO，浓度为最终剂量溶液的 20 倍。化合物原液避光保存。每周制作新鲜原液。
稀释剂的成分通常提前一天或更长时间制备，因为它们需要时间才能完全溶解：a) 2% 羟丙基甲基纤维素 (HPMC)：将 2.0 g 粉末加入 100 mL 去离子水中；b) 25% 聚山梨醇酯 80 (PS80)：将 25 g 粉末加入 100 mL 去离子水中。要制备 100 mL 稀释剂，请将 25 mL 2% HPMC 原液（最终浓度为 0.5%）和 4 mL 25% PS80 原液（最终浓度为 1%）加入 71 mL 去离子水中，最终浓度为 100 mL。与化合物混合后的最终组成为：0.5% HPMC、1% PS80、5% DMSO。
在每个给药日，将化合物原液稀释 20 倍，具体方法如下：将 19 倍体积的稀释剂倒入试管中，然后加入 1 倍体积的 20x 化合物/DMSO 原液。盖上盖子，倒置试管，将试管内容物混合，然后放入超声波水浴中，制成均匀的悬浮液。

MCE has not independently confirmed the accuracy of these methods. They are for reference only.

395.41

C₂₁H₁₉F₂N₅O

1303420-67-8

固体

White to light yellow

Room temperature in continental US; may vary elsewhere.

* 请根据产品在不同溶剂中的溶解度选择合适的溶剂配制储备液；一旦配成溶液，请分装保存，避免反复冻融造成的产品失效。
储备液的保存方式和期限：-80°C, 6 months; -20°C, 1 month。-80°C储存时，请在6个月内使用，-20°C储存时，请在1个月内使用。

• [1]. Spangenberg E, et al. Sustained microglial depletion with CSF1R inhibitor impairs parenchymal plaque development in an Alzheimer's disease model. Nat Commun. 2019 Aug 21;10(1):3758.  [Content Brief]

  [2]. Lee S, et al. Targeting macrophage and microglia activation with colony stimulating factor 1 receptor inhibitor is an effective strategy to treat injury-triggered neuropathic pain. Mol Pain. 2018 Jan-Dec;14:1744806918764979.  [Content Brief]

  [3]. Liu Y, et al. Concentration-dependent effects of CSF1R inhibitors on oligodendrocyte progenitor cells ex vivo and in vivo. Exp Neurol. 2019;318:32-41.  [Content Brief]

  [4]. Badimon A, et al. Negative feedback control of neuronal activity by microglia. Nature. 2020;586(7829):417-423.  [Content Brief]

  [5]. Andrew J. Riquier, et al. Astrocytic response to neural injury is larger during development than in adulthood and is not predicated upon the presence of microglia, Brain, Behavior, & Immunity-Health, Volume 1, 2020, 100010, ISSN 2666-3546.

  [6]. Spangenberg EE, et al. Eliminating microglia in Alzheimer's mice prevents neuronal loss without modulating amyloid-β pathology. Brain. 2016;139(Pt 4):1265-1281.  [Content Brief]