Target protein ligand

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)已经已成为一种有效的蛋白质靶向降解技术。 PROTACs由E3泛素连接酶配体、连接子和目标蛋白配体(主要是小分子抑制剂)组成。 在与目标蛋白结合后，PROTACs可以招募E3泛素连接酶进行目标蛋白的泛素化，并由蛋白酶体介导降解。因此，PROTAC 是通过降解靶蛋白而不是抑制靶蛋白活性来发挥其作用，在克服由于靶蛋白突变或过表达引起的耐药性方面具有很大优势。目前PROTAC技术已经用于AR、 ER、 BTK、 BET及 BCR-ABL等多种靶蛋白以克服耐药性。

MCE 精心收集了43种已被报道用于PROTAC设计的靶蛋白配体。MCE 靶蛋白配体库是进行PROTAC化合物开发的有用工具。

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)已经已成为一种有效的蛋白质靶向降解技术。 PROTACs由E3泛素连接酶配体、连接子和目标蛋白配体(主要是小分子抑制剂)组成。 在与目标蛋白结合后，PROTACs可以招募E3泛素连接酶进行目标蛋白的泛素化，并由蛋白酶体介导降解。

虽然现在已经报道600多种E3泛素连接酶，但只有几种具有小分子配体的E3连接酶用于PROTACs 设计，包括SCF、VHL、CRBN、IAPs及MDM2等。

MCE 精心收集了55种已被报道用于PROTAC设计的E3泛素连接酶配体。MCE E3泛素连接酶配体库是进行PROTAC化合物开发的有用工具。

蛋白降解靶向嵌合体 (PROTACs; Proteolysis-targeting chimeras) 是一类利用泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 将靶蛋白泛素化并降解的分子。PROTACs 分子由两个被一个连接体连接的配体组成。PROTACs 分子与靶蛋白之间一对一的相互作用关系决定了 PROTACs 分子的作用高效性，使其成为靶向蛋白降解 (TPD) 治疗的潜力分子。

MCE 提供独特的 272 种 PROTACs 集合，具有强大的筛选能力，能够有效地降解靶蛋白。MCE PROTAC 库是信号通路研究、蛋白质降解治疗研究、药物发现和药物再利用等的有效工具。

疾病的发生往往与多个靶点和通路相关联，且疾病形成的因素复杂多样，因此需要开发功能更强大的药物。据统计，在 2015-2017 期间 FDA 批准上市的药物中有 21% 的药物是多靶点化合物。多靶点化合物是指一个药物靶向多个与疾病相关的靶点或某个靶点的多个亚型，多靶点化合物可以应用到药物筛选或定向配体设计中，因为这种化合物的靶标多样且明确，所以在新药研发开展机制研究的过程中具有节约时间、药物成本等特点。此外，由于药物靶点多样化，可以将多种策略应用到药理学研究。

MCE 可以提供 4,561 种多靶点化合物，靶向两个及以上的不同靶点或同一靶点的不同亚型，可以用于靶蛋白配体筛选或药物开发。

一种新兴的药物设计方法基于次级结合位点效应，小分子药物被设计为结合到目标生物分子上的次要结合位点而不是主要的正构位点。成功的潜在药物（称为变构调节剂）将能够结合到变构位点并远程改变（或修改）生物靶标的主要正构结合位点的构象。变构调节剂是蛋白质的配体，通过与天然（正构）配体位点不同的结合位点发挥作用。变构调节剂 (AMs) 是相对较小、更亲脂且更刚性的化合物。变构调节剂与其靶标的结合效力往往略低。变构调节剂分为正变构调节剂 (PAMs) 和负变构调节剂 (NAMs)。AMs 是理想的药物靶标，因为它们可以微调受体活性，同时保留内源配体的空间和时间信号传导特征，从而使药物具有更少的靶向副作用，提高亚型选择性，并且比正构配体更好地促进偏向信号传导。

MCE 收录了 190 种变构调节剂，可以用于代谢、癌症等疾病研究。

蛋白互作(PPI)在生命过程中起着关键作用。研究表明，异常的PPI与多种疾病相关，包括癌症、感染性疾病和神经退行性疾病。传统的药物靶点通常是酶、离子通道或受体，PPI则显示了新的潜在治疗靶点。因此，靶向PPI是治疗疾病的一个新方向，是开发新药的重要策略。

然而，针对PPI的调节剂的设计仍然面临着巨大的挑战，如PPI界面难以用于药物设计、缺乏配体参考、缺乏PPI调节剂开发和高分辨率PPI蛋白结构的指导规则等。

随着高通量技术的发展，高通量筛选也逐渐用于PPI抑制剂的鉴定，但用于常规靶点筛选的化合物库对筛选PPI抑制剂效果并不太明显。为了提高筛选效率，MCE精心挑选了 616 个PPI抑制剂，主要靶向MDM2-p53、Keap1-Nrf2、PD-1/PD-L1、Myc-Max等。MCE PPI抑制剂库是PPI药物发现和相关研究的有用工具。

神经递质受体（neurotransmitter receptors，NT receptors）是一类广泛存在的膜蛋白，可以与神经递质结合，进行神经信号传导。主要有两大类神经递质受体：促离子型受体和促代谢型受体。促离子型受体是一种配体门控离子通道，受体蛋白包括一个神经递质结合位点和一个离子通道。神经递质(配体)与结合位点的结合引起受体结构的构象变化，从而使离子通道打开。促代谢型受体是一类G蛋白偶联受体（GPCR），神经递质与受体结合后可以促发第二信使介导的细胞效应。

神经递质受体是很多神经系统疾病的重要靶点。许多神经活性药物通过改变神经递质受体发挥作用。更好地理解神经递质受体在疾病中的作用机制可以加快疾病的治疗。

MCE 提供 1,915 种神经递质受体相关的化合物，可以用于神经系统疾病药物的筛选。

赖氨酸是设计靶向共价抑制剂（TCIs）及相关配体的第二常见氨基酸，其在人体蛋白中的丰度是半胱氨酸的三倍（5.8% 对 1.9%），这显著增加了可进行共价靶向的蛋白质数量，尤其考虑到许多蛋白缺乏可结合的半胱氨酸残基。此外，有研究表明，功能性氨基酸被突变替换的概率较低。赖氨酸通常在催化过程中扮演重要角色，充当碱或亲核试剂，并且对维持蛋白质的结构完整性及调控蛋白翻译后修饰（PTMs）至关重要。近年来针对赖氨酸的研究备受关注。

我们基于最新的研究收集了上百种不同类型的共价抑制剂。经过谨慎选择，构建了一组含有110多种亲电基团的结构过滤器。通过对结构过滤器选择的亲电性片段进行分析，去除任何具有琐碎或不需要的结构特征的分子。最终获得 445 个具有靶向赖氨酸共价修饰潜力的片段分子，用于基于片段的共价药物发现。

Protein protein interactions (PPI) have pivotal roles in life processes. The studies showed that aberrant PPI are associated with various diseases. However, the design of modulators targeting PPI still faces tremendous challenges, such the difficult PPI interfaces for the drug design, lack of ligands reference, lack of guidance rules for the PPI modulators development and high-resolution PPI proteins structures.

The PPI Library comprises molecules of various sizes, frameworks, and shapes ranging from fragment-like entities to macrocyclic derivatives designed as secondary structure mimetics or as epitope mimetics. The designs cover β-turn / loop mimetics and α-helix mimetics. Since helices present at the interface in 62% of all protein-protein interactions. This library focused on designs including mimics with the substitution geometry of an a-helices, as well as designs that mimic the location of “hot-spot” side chains in helix-mediated PPIs.

膜受体，也称为细胞表面受体或跨膜受体，是嵌入质膜的跨膜蛋白，在维持细胞内部过程与各种细胞外信号之间的通信中起着重要作用。 这些膜受体通过与细胞外分子结合在细胞信号传导中发挥作用，与膜受体结合的细胞外分子也称为配体。 这些细胞外分子包括激素、细胞因子、生长因子、神经递质、亲脂性信号分子如前列腺素和细胞识别分子。

存在三种不同的膜受体：离子通道受体、G蛋白偶联受体和酶偶联受体。它们在维持人体正常生理过程中起着重要作用。GPCRs和离子通道也是药物发现中的重要靶点。

MCE可以提供5,054种膜受体靶向化合物，可以用于膜受体靶向筛选或药物开发。

小分子共价抑制剂是一类通过共价键与靶点结合来发挥其生物学功能的抑制剂。与非共价抑制剂相比，共价抑制剂在生物活性方面具有明显优势，共价弹头靶向特定靶蛋白的稀有残基，可以用于开发高选择性抑制剂。

共价药物分子依赖于反应性基团（共价弹头）的引入。我们基于最新的研究收集了上百种不同类型的共价抑制剂。经过谨慎选择，构建了一组含有110多种亲电基团的结构过滤器。通过对结构过滤器选择的亲电性片段进行分析，去除任何具有琐碎或不需要的结构特征的分子。最终获得 8900 个具有共价修饰潜力的片段分子，这些分子可靶向多种反应性氨基酸残基，用于基于片段的共价药物发现。

核受体，是在细胞中发现的一类蛋白质，负责感知雄激素、甲状腺激素和某些其他分子。它是一种参与人体生理病理等多方面的配体激活转录因子，调节多种重要基因的表达。

核受体已成为新药开发策略中的主要靶点之一，为研究多种人类疾病提供了一种独特的受体，如乳腺癌、皮肤病和糖尿病等。13%的美国食品和药物管理局(FDA)批准的药物靶向核受体。

MCE可以提供710种核受体抑制剂和激动剂，所有化合物均明确报道对核受体有抑制或激活作用。MCE核受体库是癌症、皮肤病和糖尿病等相关药物研究的有用工具。

GABA受体是对脊椎动物中枢神经系统主要抑制性神经递质γ -氨基丁酸(GABA)产生反应的一类受体。GABA受体分为两类:GABAA和GABAB。GABAA受体是配体门控离子通道(也被称为离子型受体)，而GABAB受体是G蛋白偶联受体(也被称为代谢型受体)。GABA受体是治疗癫痫、失眠、焦虑等神经精神疾病以及外科手术麻醉的重要药物靶点。

MCE可以提供150种GABA受体抑制剂及激动剂，是用于神经相关疾病药物开发的有效工具。

19F-NMR 已被证明是基于片段的药物发现 (FBDD) 中研究蛋白质结构和相互作用的一种检测模式。19F 在核磁共振检测中表现出很高的灵敏度，其化学位移和对配体结合的敏感性使其成为一种有价值的基于片段的药物发现方法。F (氟)-片段与靶蛋白结合后可用于 19F-NMR 检测，可作为基于片段的药物发现的有效 19F-NMR 工具。

MCE 可以提供 5,023 种含氟片段化合物，这些化合物均符合 “类药 3 原则 (RO3)”，即分子量 ≤300 Da，氢供体 (H-donors) ≤3，氢受体 (H-acceptors) ≤3，cLogP ≤3。MCE 含氟片段化合物库是先导化合物的重要来源。

蛋白酪氨酸激酶 (PTKs) 是信号通路中的关键分子，也是药物研发中的重要靶点。细胞中存在两类酪氨酸激酶：受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶。受体酪氨酸激酶包括胰岛素受体及多种生长因子受体，如 EGFR、FGFR、VEGFR、NGFR 等。受体酪氨酸激酶是一类跨膜蛋白，可以被相应配体激活，通过磷酸化自身受体 (自磷酸化) 和下游信号蛋白上的酪氨酸残基，将胞外信号传递到细胞质中。PTKs 的主要作用包括调节机体的多细胞功能。有关生长、分化、粘附、运动和死亡的细胞间信号通常通过酪氨酸激酶传递。在人体中，酪氨酸激酶在许多疾病的发生发展中扮演重要角色，包括糖尿病和癌症。

MCE 收录了 1,140 种酪氨酸激酶信号通路相关的产品，可以用于酪氨酸激酶相关药物筛选及疾病研究。

近年来，靶向酪氨酸的共价抑制剂研究主要集中在蛋白-蛋白相互作用（PPI）领域。酪氨酸经常出现在“热点”区域，即蛋白-蛋白相互作用的功能性表位，其中12.3%的残基由酪氨酸组成。这可能是因为酪氨酸具有疏水性表面，能够参与芳香族π相互作用，同时具备形成氢键的能力。除了蛋白蛋白相互作用外，在其他缺乏更常见侧链的情况下，靶向酪氨酸共价的研究也取得了一些进展。尽管酪氨酸的pKa值比质子化的赖氨酸侧链稍低（约10对比10.5，分别针对未保护的氨基酸侧链），然而，与赖氨酸相比，针对酪氨酸的共价配体研究进展相对较少。这可能是因为酪氨酸的侧链灵活性较差，羟基的空间位阻更大，使其难以形成合适的反应几何结构。

我们基于最新的研究收集了上百种不同类型的共价抑制剂。经过谨慎选择，构建了一组含有110多种亲电基团的结构过滤器。通过对结构过滤器选择的亲电性片段进行分析，去除任何具有琐碎或不需要的结构特征的分子。最终获得 124 个具有靶向酪氨酸共价修饰潜力的片段分子，用于基于片段的共价药物发现。

5-羟色胺受体（5-HT Receptor）又称血清素受体，是一类存在于中枢和外周神经系统的G蛋白偶联受体(GPCRs)和配体门控离子通道(LGICs)。这些受体现在被分为7个家族，5-HT1-7，包括总共14个结构和药理学上不同的哺乳动物5-HT受体亚型。5-HT受体影响各种生物和神经过程，如攻击、焦虑、食欲、认知、学习、记忆、情绪、恶心、睡眠和体温调节。5-羟色胺受体是多种药物的靶点，包括许多抗抑郁药、抗精神病药、厌食药、止吐药、胃促动力药、抗偏头痛药、致幻剂和致动剂等。

MCE 5-羟色胺受体化合物库包含326种5-HT受体抑制剂及激动剂，可以用于多种精神类药物的开发。

转化生长因子β (Transforming growth factor beta，TGF-β) 信号通路在成体组织及胚胎发育中参与了多种细胞过程的调控，包括细胞生长、细胞分化、细胞凋亡、细胞内稳态及其他细胞功能。TGF-β 超家族包括 TGF-βs，骨形成蛋白 (BMPs)，activins 及相关蛋白。TGF-β 信号通路起始于 TGF-β 超家族配体与TGF-β II 型受体结合，TGF-β II 型受体是一种丝氨酸/苏氨酸激酶受体，能够进一步激活 TGF-β I 型受体，激活的 TGF-β I 型受体可以进一步磷酸化受体调控的SMADs蛋白 (R-SMADs)，磷酸化的 R-SMADs 可以与 coSMAD (如SMAD4) 结合，R-SMAD/coSMAD 复合物在细胞核内聚集，作为转录因子参与调控靶基因的表达。TGF-β 信号通路失调会导致一些发育缺陷及疾病的发生，如癌症，某些骨骼疾病，慢性肾脏疾病等。

MCE 收集的 253 种 TGF-β/SMAD 信号相关小分子化合物，是 TGF-β/SMAD 信号通路相关药物筛选和疾病研究的有用工具。

离子通道的本质是膜结合酶，其催化位点是离子传导孔，经特定的环境刺激 (电压、配体浓度、膜张力、温度等) 后打开或关闭。离子通道为离子在生物膜上的被动扩散提供孔隙。由于对离子具有高度选择性，离子通道一般被分类为钠 (Na⁺)，钾 (K⁺)，钙 (Ca²⁺)， 氯化物 (Cl^-) 和非特异性阳离子通道。离子通道是细胞信号传导和体内平衡的重要贡献者。除电信号转导外，离子通道还具有许多功能：调节血管平滑肌舒缩，维持细胞正常体积，调节腺体分泌，蛋白激酶的激活等。因此，离子通道的功能障碍可导致许多疾病，其机制研究更是尤为重要。

MCE 收录了 1,208 种离子通道相关化合物，主要靶向 Na⁺ 通道、K⁺ 通道、Ca²⁺ 通道、GABA 受体、iGluR 等，是心血管、神经系统等疾病研究的重要工具。